《幸運飛艇預測網》追捕”艾滋病毒, 五十年探尋“隱秘的角落”

  [ 柏林病人、倫敦病人、聖保羅病人、精英控制者……他們的存在都證明艾滋病毒並非不可戰勝。而讓艾滋病毒真正死去的,可以是有效的治療手段,可以是先進的生物技術,也可以是特效的藥物,但最終戰勝傳染病的法寶,一定是疾病預防與控制策略。]

  “性感染的最小年齡才13歲,最大的86歲。”
  提到這兩個數字,北京佑安醫院感染中心性病艾滋病門診主任孫麗君神情黯然。
  13歲,花樣年華;86歲,耄耋老者。他們本不應該被艾滋病毒“俘獲”,更不可思議的是通過性行為。
  也許有人認為這隻是兩個極端的個例。但中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心主任韓孟傑根據掌握的情況,道出更令人憂心的現實——“最近我們組織的一項調查表明,少數中學生在網上找‘伴’,發生性行為。”韓孟傑說,老年人以農村的為主,特別是西南地區,性行為可能買個菜的錢就發生瞭。這些都為艾滋病的性傳播埋下隱憂。
  2020年12月1日,是第33個“世界艾滋病日”。來自診療一線和全國性的調研數據都共同指向一點:艾滋病進入到瞭性傳播為主的階段。
  “防控難度很大。”韓孟傑習慣以數據說話:盡管2019年我國報告的因吸毒傳播艾滋病的人數不到2000例,處於較低水平,但性傳播卻讓艾滋病疫情防控形勢仍然嚴峻。
  艾滋病毒更加“隱秘”地傳播著。
  這僅是其一。艾滋病毒有太多“隱秘的角落”。
  它扣動瞭免疫系統全線崩塌的“扳機”,人類卻無能為力
  紫紅色的肉瘤,看上去像熟透的櫻桃。
  1981年,幾十名身患卡波濟氏肉瘤的患者在美國紐約和加利福尼亞州同時出現,聚集性患病引起醫學界的警覺:會不會是感染性疾病?
  隨後的患者表現出不同癥狀:細菌或真菌感染、罕見的肺炎、血小板低得可怕、侵襲性淋巴瘤……
  癥狀雖然多樣,卻體現瞭共性:免疫系統“潰不成軍”。
  艾滋病的名字由此得來:獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immuno Deficiency Syndrome,AIDS)。但人們仍對是什麼扣動瞭讓免疫系統垮塌的“扳機”毫不知情。
  源頭的發現,是在兩年以後。1983年,來自法國巴斯德研究所的學者以及美國國傢癌癥研究所學者分別獨立分離出瞭艾滋病的病原體,即臭名昭著的HIV。他們的研究結果分別發表在《科學》和《自然》雜志上。
  元兇的發現並沒有阻止艾滋病在人類社會的殺戮。1986年底,被確診罹患艾滋病的近29000名美國患者中,有25000名死亡。
  甚至“零號病人”的發現也沒有帶來絲毫的轉機。一位加拿大籍、職業為空乘服務員的男同性戀者被認為是“零號病人”,普遍觀點認為他是第一個把艾滋病帶出非洲的人。
  但持續的病毒溯源工作和新發現把“零號”推向更久遠。
  “後來的病毒溯源工作經過瞭全球網絡追蹤,現在我們知道實際上艾滋病毒在上世紀三十年代就從非洲開始,從動物跨越到人類。”貝利·馬丁獎獲得者、廣州市第八人民醫院感染病中心主任蔡衛平說,艾滋病毒的發現或許要比人類社會的“零號病人”出現晚50多年。
  無數證據暗示:人們發現的所謂“零號病人”也許隻是中間鏈條,溯源遠遠沒有結束。
  無論是以其他疾病的面貌“隱秘”潛行,還是在被發現後的大行肆虐,1996年以前,艾滋病帶給醫生和學者的挫敗感,絲毫沒有因為對艾滋病毒的認知和分離有所緩解。
  “那種挫敗感,非常強烈,30年來一直記憶猶新。”在不久前召開的主題為“艾滋病免疫重建與免疫恢復”的香山科學會議上,中國醫學科學院北京協和醫院感染科主任李太生感慨頗多:“1993年我去法國學習艾滋病治療的時候,始終感覺非常無奈,因為我遇到的病人大概一年左右就要換一批,就像這次我們一開始去武漢救治新冠肺炎患者一樣,面對病人的離世,卻束手無策。”
  幽靈般的“復陽”:剛逃離死神,又陷入慢性炎癥“漩渦”
  1996年,美籍華裔科學傢何大一提出瞭著名的“雞尾酒療法”,即通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病。
  在此之前,世界各國的科學傢把艾滋病毒行為模式、愛好、侵襲路徑、攻擊手段甚至弱點等都研究瞭個遍。
  艾滋病有一把進入人體的“鑰匙”,主要打開“CD4標記”的“鎖”。
  艾滋病毒主要攻擊人體的CD4細胞,由於它是個RNA病毒,潛進後會“自帶”工具酶進行逆轉錄(從RNA變為DNA),DNA潛進宿主細胞核,便永久性地插入到宿主染色體中。
  CD4細胞被艾滋病毒占領,成為艾滋病毒的據點,在“飼育”瞭大量病毒後一個又一個死亡。
  從發現、識別、分離,再到摸清它的底細和路數,艾滋病毒“生命鏈條”的每一環似乎已經被盡數“破獲”。
  核苷類逆轉錄酶抑制劑被發明出來,人們抓住瞭艾滋病毒的“命門”:隻要抑制它的逆轉錄酶,不讓它逆轉錄為DNA進入細胞基因組,打斷關鍵一環,就能把“死神”拒之門外。
  意想不到的事情卻接連發生。最為詭譎的是,艾滋病毒的變異。
  它的頻繁變異,不僅引發瞭耐藥,也讓艾滋病疫苗誕生變得愈發渺茫。
  哈佛大學醫學院教授傑爾姆·格羅普曼評價:艾滋病毒是一種高度變異的病毒,狡猾的它會通過突變讓藥物作用找不到靶子(逆轉錄酶),這就是耐藥。
  “雞尾酒療法”的聯合用藥克服瞭耐藥性的問題,第一次讓長期控制艾滋病成為可能,成為艾滋病的標準治療手段。
  人們欣喜地看到病毒載量一直在下降,直到檢測顯示“Negative(陰性)”,可是隻要停藥一段時間,它又會卷土重來。
  “復陽”成為治愈的噩夢,也使得艾滋病患者背負高額而長期的治療費用和治療副作用的沉重。
  終於,人們認識到艾滋病毒像“幽靈”一樣揮之不去。
  “長期治療的患者普遍遭受著慢性病的困擾,例如心血管異化以及有神經系統、腎臟、肝臟等問題,老年人也會承受嚴重的骨質疏松。”李太生說,在“後雞尾酒療法”時代,引發慢性炎癥、異常免疫激活是用藥物壓制病毒的代價,而艾滋病用藥能不能減輕或克服這些影響,目前成為其療效評估、新藥物研究面對的重要問題。
  在臨床上,醫生可以綜合考慮患者臨床狀況、經濟狀況、用藥禁忌、不良反應等給出不同的“雞尾酒”方案。
  在新藥物研發上,提升藥物療效、服藥便捷性、降低毒副作用是目標,目前集中於新靶點藥物與長效藥物的研發。例如,片劑、一周服用一次,這些都是好的進展。
  降低毒副作用,中國多個團隊嘗試從中藥找到突破口。
  “我們團隊嘗試用中藥治療類風濕關節炎的雷公藤多苷片對艾滋病患者進行瞭臨床實驗,結果表明CD4得到顯著提升。”李太生說,2015年開始,該團隊與企業合作,開始中藥片劑中有效成分(雷騰舒)的進一步研究,目前已經在進行臨床試驗研究的患者招募工作。
  無獨有偶。上海市公共衛生臨床中心黨委書記盧洪洲教授介紹,上海市公衛團隊正在發掘中藥“老藥新用”的可能,並在甘遂中尋找到活性單體物質、明確藥物機制,即將開展藥物臨床研究工作。
  既然一切的起因是免疫缺陷,那麼受到艾滋病毒毀滅性打擊的淋巴細胞,還有機會重獲生機嗎?
  中國科學院院士、解放軍總醫院第五醫學中心感染病醫學部主任王福生領銜的對10萬病人長達12年的隨訪分析表明,艾滋病毒對於CD4細胞的“大屠殺”一旦越過“紅線”,即便12年也無法恢復到正常人水平。他們將初治艾滋病患者的CD4細胞水平分為5組,結果表明,如果大於500個/立方毫米,經過治療後,CD4細胞很快會恢復,整個系統也會趨於均衡;而如果小於200個/立方毫米,那麼即便病毒控制住瞭,患者的免疫能力仍舊難以恢復。
  這一大規模、長時間的調查研究對艾滋病毒的破壞力給出瞭鐵證:艾滋病毒對於CD4細胞不僅是殺戮甚至破壞瞭它休養生息的能力。
  “需要給被破壞的免疫系統支援。”多年來,王福生帶領團隊開展瞭整體過繼免疫治療的研究,希望對艾滋病感染者進行免疫“重建”,通過采集健康直系親屬的細胞,回輸到患者體內,提升或改善患者免疫力和輔助控制疾病並發癥。
  在藥物預防方面,艾滋病治療也有瞭新的突破,GSK開發的長效HIV整合酶抑制劑,被用於非洲女性的艾滋病毒感染預防用藥,隻需要2個月註射一次,就能夠起到預防保護作用,甚至可以作為疫苗使用。
  據專業媒體“生物谷”總結的近期艾滋病毒前沿研究進展顯示,《科學》發表瞭美國學者在體外重建HIV復制和整合過程的研究,對艾滋病毒作用機制更進一步掌握。此外,免疫細胞治療、病毒潛伏機理等研究也有所突破。
  人毒之戰中,“兵法”中的三十六計極有可能時時上演
  艾滋病毒幽靈般的“復陽”,讓學者們想盡一切辦法追捕,試圖發現它的藏匿之處。
  參與過1981年艾滋病患者治療的哈佛大學醫學院教授傑爾姆·格羅普曼在其回憶文章中記錄瞭這段歷史:在1997年的《自然》雜志上,約翰·霍普金斯醫學院、霍華德·休斯醫學研究所研究員羅伯特·西裡西亞諾發表瞭一篇論文,用自己發明的一種非常靈敏的測量技術,在記憶T細胞中發現瞭HIV病毒。艾滋病毒在記憶T細胞的DNA鏈中保持休眠狀態,這樣就可以避開雞尾酒藥物,並在稍後重新激活,開始損壞免疫系統。
  “西裡西亞諾告訴我,他還記得第一次在接受HAART治療的病人的記憶T細胞中發現潛伏病毒的情形。” 傑爾姆·格羅普曼在文中寫道:“當時的主治醫生以為病人是能治愈的,在每一個能想象的部位都進行瞭活體檢查,一點病毒存在的跡象都看不見。研究者從患者身上取瞭20試管的血樣,分離出T細胞,並將它們分別放入容器中。接下來,研究人員將樣本和未受感染者的細胞混合。如果健康的T細胞受到感染,那麼病毒就能夠繁衍並被釋放。如果檢測到病毒的存在,試管的顏色會變成藍色。”
  一天,一個研究生破門而入,宣告:容器變藍瞭!這抹冰藍鎖定瞭艾滋病毒的最後“藏匿點”,但也證實瞭人們不願相信的事實:即使用瞭抗逆轉錄病毒療法,病毒還是會在體內活下來,根除不盡。
  “現行療法可以持續抑制艾滋病毒的復制,效果可以達到檢測不到其存在,但不能清除持久存在的潛伏病毒。”清華大學萬科公共衛生與健康學院副院長張林琦教授說,這是如今艾滋病毒無法治愈的主要原因。
  找到“老窩”,才能根除。
  2012年,“引蛇出洞”的方法被提出,通過重新激活休眠的病毒,讓藥物或者免疫系統識別並清除。
  用什麼喚醒?理論的提出者使用瞭名為伏立諾他的藥物。近幾年“引蛇”藥物的尋找成為艾滋病研究的前沿。
  張林琦團隊與清華大學藥學院的同事合作,從受體激動劑入手,通過計算機輔助,基於結構的藥物設計、虛擬篩選和先導化合物優化的組合策略,合成瞭約200種具有不同結構和生化特性的小分子化合物,初步證明小分子在激活病毒儲藏庫和增強NK細胞介導的抗病毒免疫力兩方面的巨大潛力。“新型小分子在激活與清除艾滋病患者潛在病毒庫的安全性和有效性方面仍需要深入的機制分析以及臨床前和臨床評估。”張林琦說。
  艾滋病毒與人體的交互,或許比想象的更為復雜。人毒之戰中,“兵法”中的三十六計極有可能時時上演。
  隨著生物技術手段的精進,越來越多的意想不到紛至沓來。
  例如,原本認為是人體內重要抗病毒因子的Ⅰ型幹擾素,在動物實驗中居然被證明是艾滋病毒破壞免疫系統的幫兇。
  美國馬裡蘭大學醫學院人類病毒學研究所教授蘇立山帶領團隊做瞭一個“考驗”Ⅰ型幹擾素的實驗。“很有意思,去掉以後,病毒復制增加瞭大約5—10倍,說明Ⅰ型幹擾素衍生物對病毒復制有抑制,但是人體免疫細胞被救回來瞭:T細胞的功能回來瞭,骨髓裡邊的造血幹細胞、腸道裡的穩態也都回來瞭。”蘇立山在此次的香山科學會議上講述瞭這個發現。
  “隱秘”的內鬼是不是隻有Ⅰ型幹擾素,偵察仍在繼續。
  柏林病人、倫敦病人、聖保羅病人、精英控制者……艾滋病毒真的在死去?
  若幹年來,“治愈”始終無法用在艾滋病人的身上。
  但“柏林病人”出現瞭……
  2007年,同時患有白血病和艾滋病的蒂莫西·雷·佈朗接受瞭骨髓移植手術,隨後艾滋病毒奇跡般地從他體內消失。
  CCR5基因缺陷會讓艾滋病毒打不開進入人體細胞的門,而佈朗的骨髓捐獻者先天性地有這種缺陷。
  基因編輯、細胞移植治療艾滋病的大門開啟瞭。
  2016年,“倫敦病人”重演瞭佈朗的奇跡。
  但他們的幸運飛艇預測程式被認為無法復制。
  除瞭難以找到匹配的骨髓之外,也並不是所有配型成功者都讓病毒消失瞭。回輸免疫細胞在患者體內能不能存活下來並壯大勢力是關鍵,也曾有過相似的療法,患者的病毒並沒有清除。
  天然的CCR5基因缺陷系統尋找困難,人工的基因編輯技術或許能彌補“短板”。
  2019年9月12日,《新英格蘭醫學雜志》在線發表瞭我國北京大學生命科學學院鄧宏魁教授、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎教授、首都醫科大學附屬佑安醫院吳昊教授等團隊合作,利用CRISPR基因編輯技術在人體造血幹細胞中失活CCR5基因,並將編輯後的幹細胞移植到一名艾滋病合並急性淋巴細胞白血病患者體內。
  在美國,ZNFs基因編輯技術被用於血液和骨髓幹細胞的改造,CCR5失活幹細胞被回輸,並被寄予厚望,幫助艾滋病人形成一個足以抵抗病毒的免疫系統。
  2020年,一個更欣喜的消息傳來,巴西聖保羅的一名男子接受瞭特別的藥物治療(抗逆轉錄病毒藥物+煙酰胺)後,停止使用藥物66周以後,仍未檢測到艾滋病毒。
  接受同樣治療的5名患者中,隻有“聖保羅病人”有效。無論他是否會成為世界首例藥物治療痊愈的艾滋病患者,仍舊給瞭藥物治愈艾滋病以很大的鼓舞。
  人毒酣戰近半世紀!艾滋病毒始終負隅頑抗。
  但在人類的族群中,有這樣一群人,能夠把艾滋病毒插入到基因組的序列緊緊“鎖死”,他們被稱為“精英控制者”,即便感染艾滋病毒也不會發病。
  哈佛醫學院副教授於旭日前在《自然》雜志上發表瞭一項研究發現,在這些精英控制者中,病毒經常整合到人類基因組的特定區域,其中的病毒轉錄受到抑制。
  研究團隊使用最新測序技術精確繪制瞭完整的 HIV基因組在人類基因組中的位置,以此比較瞭64名保持HIV-1精英控制者和41名正在接受ART治療者細胞中的前病毒,前者的序列更多地駐留在“基因沙漠”中。
  柏林病人、倫敦病人、聖保羅病人、精英控制者……無論他們是個案還是少數,他們的存在都證明艾滋病毒並非不可戰勝。而讓艾滋病毒真正死去的,可以是有效的治療手段,可以是先進的生物技術,也可以是特效的藥物,但最終戰勝傳染病的法寶,一定是疾病預防與控制策略。
  “我國2019年制定瞭‘遏制艾滋病傳播的實施方案’,把艾滋病防治工作真正地讓多部門來承擔。”韓孟傑說,例如其中的青年學生工程,是專門由教育部來牽頭的,目前已經收到瞭很好的效果。
  可見,在無有效預防疫苗的情況下,政府領導、各部門協同努力、社會參與,實施以健康教育為主的綜合性防控措施才能有效控制艾滋病的流行。(張佳星)

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